O Preston começou em 1863 como clube de críquete à beira do rio Ribble, e no mesmo ano a mudança para o Moor Park deu o nome: North End, o lado norte da cidade. Em 21 de janeiro de 1875 arrendou o campo em frente ao Moor Park onde está o Deepdale, o estádio mais antigo do mundo em uso contínuo por um clube de liga grande. O Preston North End nasceu em 1880 e foi um dos membros fundadores da Football League em 1888. O clube joga de camisa branca com calção azul, e o apelido The Invincibles nasceu naquela mesma primeira temporada.
O caminho até a invencibilidade foi contratar escocês, os chamados Scotch Professors, que fizeram do Preston um dos primeiros clubes profissionais da Inglaterra. Com eles, o time goleou o Hyde por 26 a 0 na Copa da Inglaterra de 1887-88, a maior goleada do futebol inglês de primeira classe até hoje. Em 1888-89 o clube venceu o primeiro campeonato inglês e a primeira FA Cup da história sem perder nenhum jogo de liga e sem sofrer gol na Copa, o primeiro Double do futebol inglês. O feito segue como a marca mais lembrada do clube.
O time voltou a ser campeão em 1889-90 e levantou uma segunda FA Cup em 1937-38, contra o Huddersfield Town. Depois disso o clube não voltou a vencer um título nacional de peso. A final de 1938 saiu por 1 a 0, gol de George Mutch, e o público recorde do Deepdale é daquele abril: 42.684 pessoas contra o Arsenal.
Tom Finney, criado nas categorias de base e revelado nos anos 1940, se tornou o maior artilheiro e um dos maiores nomes da história do futebol inglês, com 187 gols em 433 jogos, todos pelo Preston. Chegou adolescente em 1938, esperou a Segunda Guerra passar para estrear, em 1946, e parou em 1960, com 30 gols em 76 partidas pela Inglaterra. Um ano depois da despedida dele o clube caiu para a segunda divisão e nunca mais voltou à elite. A melhor lembrança desde então é 1963-64, com Jimmy Milne no comando: terceiro na segunda divisão e final de FA Cup perdida para o West Ham por 3 a 2.
O fundo do poço veio nos anos 1980, com risco real de fechar as portas. Em 1985-86 o Preston terminou em 23º na quarta divisão e teve de pedir reeleição para seguir na liga, e de 1970 para cá 28 das 49 temporadas foram nas duas divisões de baixo, incluindo 19 seguidas, de 1981-82 a 1999-2000. A compra pela fabricante de aquecedores Baxi, em 1994, virou a página e pagou a reconstrução do Deepdale em quatro etapas, terminada em 2008. A diretoria da Baxi deu a David Moyes, zagueiro de 34 anos, o primeiro emprego de técnico, em fevereiro de 1998: ele ganhou a terceira divisão em 2000 e perdeu a final do playoff de 2001 para o Bolton.
Uma ordem de liquidação da Receita britânica, em 2010, foi resolvida por Trevor Hemmings, acionista e empresário local, que comprou o controle em junho. O rebaixamento veio mesmo assim, em 2011, e desde a subida pelo playoff de 2015 o clube não saiu da Championship. Poucos clubes deste tamanho cruzaram tantos nomes que ficaram grandes em outro lugar. David Beckham fez a estreia como profissional aqui, emprestado pelo Manchester United em 1995, Bill Shankly jogou pelo clube entre 1933 e 1949 antes de virar lenda como técnico do Liverpool, e dois meninos da própria cidade, Mark Lawrenson e Kevin Kilbane, saíram da base local direto para carreiras de seleção pela República da Irlanda.