O clube saiu de uma briga interna: em 6 de junho de 1894, sócios da Karlsruher Turngemeinde que tiveram o pedido de uma seção de futebol negado fundaram o Karlsruher FC Phönix. Foi esse Phönix que ganhou o campeonato alemão de 1909, com 4 a 2 na final sobre o Viktoria 89 de Berlim, então campeão: é o único título nacional da história, anterior à Primeira Guerra Mundial. Em 1912 o Phönix se fundiu com o FC Alemannia, e em 1933 nasceu o VfB Mühlburg, da união do FC Mühlburg 1905 com o VfB Karlsruhe.
O Karlsruher SC de hoje é de 16 de outubro de 1952, quando o Phönix, sem dinheiro para manter um clube de várias modalidades, se juntou ao Mühlburg, que tinha o lugar na Oberliga Süd mas cujo patrimônio havia derretido para 1.176 marcos. A primeira votação dos sócios do Mühlburg falhou por 33 votos; três semanas depois o placar foi de 923 a favor entre 927 presentes. Veio então a melhor década da casa: a Copa da Alemanha de 1955 com 3 a 2 no Schalke 04, a de 1956 com 3 a 1 no Hamburgo e o título do sul da Alemanha em 1956, 1958 e 1960.
Winfried Schäfer assumiu em 1986 e ficou até março de 1998, doze anos num clube que havia trocado de técnico 24 vezes nos 34 anos desde a fusão. A noite mais famosa da história é de 1993: na Copa da UEFA, este time perdeu por 3 a 1 para o Valencia na Espanha e ganhou por 7 a 0 no Wildpark, o jogo que o futebol alemão chama de Milagre do Wildpark. Na mesma campanha caíram PSV, Bordeaux e Boavista, e a semifinal se perdeu para o Austria Salzburg pelo gol fora de casa. Há ainda três Copas Intertoto, a última em 1997.
A conta da Bundesliga são 24 temporadas, seis rebaixamentos (1968, 1977, 1983, 1985, 1998 e 2009), cinco voltas e três sextos lugares como melhor resultado, em 1993, 1994 e 1997. A queda de 1998, em décimo sexto, abriu a pior fase: obra na arquibancada principal e contratações erradas levaram a casa à beira da falência, evitada em 2002 pelo presidente interino Gerhard Seiler, ex-prefeito de Karlsruhe.
Em junho de 2019, 88,2 por cento dos sócios aprovaram tirar o futebol profissional, o sub-19 e o sub-17 do clube associativo. Em maio de 2020, com a temporada parada pela pandemia, a empresa nova quase quebrou: o acordo com os credores Michael Kölmel e Günter Pilarsky e 6 milhões de euros de nove empresários da região, a 20 euros por ação, derrubaram a dívida de 30 para 10 milhões. O Wildparkstadion, erguido em 1955 sobre os campos do Phönix com 50 mil lugares, foi reconstruído por decisão da câmara municipal de 2016 e reaberto em julho de 2023, num amistoso contra o Liverpool, com 33.180 lugares. Os sócios são 21.800.
A categoria de base é uma das melhores da Alemanha e a lista fala por si: Oliver Kahn começou aqui e jogou 128 partidas antes de ir ao Bayern; Mehmet Scholl e Thorsten Fink saíram daqui para o mesmo Bayern; Hakan Çalhanoğlu foi vendido ao Hamburgo por 2,5 milhões de euros aos dezoito anos. Emanuel Günther fez 143 gols em 342 jogos e Michael Harforth jogou 396 partidas, os dois recordes da casa, e Marvin Wanitzek, capitão em 2026-27, já passou de 336 jogos e 86 gols. O elenco de 2026-27 tem QUATRO jogadores promovidos do sub-19 ou do sub-17, e dois deles, um de vinte anos avaliado em 10 MILHÕES de euros e um de dezoito avaliado em 5, valem juntos mais que o resto do plantel.