O clube nasceu de uma carta. Em 27 de novembro de 1903, Wilhelm Hauschild escreveu ao empregador dele, a Friedrich Bayer und Co., pedindo apoio para fundar um clube esportivo, e assinou o pedido junto com 180 colegas de fábrica. A empresa aceitou, e em 1º de julho de 1904 nasceu o Turn- und Spielverein Bayer 04 Leverkusen, um time de operários. O departamento de futebol foi criado separadamente em 31 de maio de 1907. Até 1930 a cidade do clube era Wiesdorf, e Leverkusen era só o distrito onde ficavam as fábricas e as casas dos trabalhadores.
Em 8 de junho de 1928 o clube se dividiu por uma briga entre ginastas e jogadores, comum na cultura esportiva alemã da época: os futebolistas formaram o SV Bayer 04 Leverkusen e levaram consigo as cores tradicionais, vermelho e preto, enquanto os ginastas ficaram com azul e amarelo. Em 1930 Wiesdorf se fundiu com os municípios vizinhos e a cidade nova foi batizada Leverkusen por causa do peso da fábrica, e então o clube passou a carregar o nome da cidade. Em 1936 subiu à segunda divisão e vestiu pela primeira vez a cruz da Bayer, que ainda está no uniforme.
A subida à Bundesliga só veio em 1979, setenta e cinco anos depois da fundação, e o primeiro título nacional demorou mais quarenta e cinco. O primeiro troféu de peso foi europeu: a Copa da UEFA de 1988, ganha contra o Espanyol nos pênaltis depois de o clube perder a ida por 3 a 0 e ganhar a volta por 3 a 0 em casa. A primeira Copa da Alemanha saiu em 1993. Em 1999 o departamento de futebol foi separado do clube poliesportivo e virou uma empresa.
A temporada de 2002 deu ao clube o apelido que ele passou vinte anos tentando perder. O Bayer terminou como vice-campeão em três competições no mesmo ano: perdeu a Bundesliga na última rodada, perdeu a final da Copa da Alemanha e perdeu a final da Liga dos Campeões para o Real Madrid em Glasgow, com o gol de voleio de Zidane. A imprensa alemã cunhou Neverkusen, e o termo pegou porque descrevia trinta anos de história.
A resposta veio em 2024, com Xabi Alonso no comando. O clube ganhou o primeiro campeonato alemão da história e a segunda Copa da Alemanha, e foi o primeiro time alemão a ganhar a liga e a dobradinha inteira invicto. No caminho estabeleceu o recorde europeu de partidas oficiais sem derrota, 51 seguidas. A Supercopa da Alemanha veio em 2025. O rival principal é o Colônia, a vinte e cinco quilômetros, e a torcida mantém há quase cinquenta anos uma amizade declarada com a do Kickers Offenbach, as duas coisas mais improváveis de coexistirem num clube de fábrica.
